GMP-밸리데이션(Validation)

1. 정의

밸리데이션(Validation) 이라함은 어느 특정한 공정, 방법, 기계설비 또는 시스템이 미리 설정되어있는 판정기준에 적합한 결과를 얻는다는 것을 검증하고 이를 문서화하는 것을 말한다. <식약처 >

 

어떤 조작, 공정, 기계설비, 원재료, 동작 또는 시스템이 실제로 기대되는 결과를 얻는다는 것을 검증하고 문서화된 행위 <WHO>

 

사전에 설정된 규격과 품질특성에 부합하는 제품을 특정공정이 일관되게 생산할 것이라는 점을 상당한 수준으로 보증하는 증거 문서를 확립하는 절차 <FDA>

 

밸리데이션을 간단하게 정리하면 아래와 같다.

예상  →  검증 →  증명

모든 밸리데이션은 위와 같이 적용 대상(공정, 시스템, 방법, 설비)에 대해 예상한 것을 검증하여 증명한 결과를 문서화 하는 것이다. 

 

최근 밸리데이션과 적격성평가에 대한 식약처 규정 「의약품 제조 및 품질관리에 관한 규정」이 개정되어,

- 의약품 전주기에 걸쳐 품질위험관리(Quality Risk Management, QRM) 접근법을 강조

- 품질위험관리 시스템의 일부분으로 시설, 설비, 지원설비 및 공정에 대한 타당하고 문서화된 위험 평가에

   근거하여 적격성평가 및 밸리데이션의 범위와 정도를 결정

- 외부의 자료를 활용하여 적격성평가 및 밸리데이션 또는 각각의 결과를 뒷받침할 수 있고,

  이러한 경우, 타당성을 입증해야 하고  자료의 확보에 대해 관리하고 있음을 적절하게 보증

 

위와 같은 일반사항을 강조하고 있다. 

 

2. 분류

Validation은 일반적으로 그 실시대상으로 봐서 크게 다음과 같이 5가지 종류로 나눈다.

 

1) 공정 밸리데이션(Process Validation-PV)

2) 시험법 밸리데이션(Analytical Method Validation-AMV)

3) 컴퓨터시스템 밸리데이션(Computer System Validation-CSV)

4) 세척 밸리데이션(Cleaning Validation-CV)

5) 제조지원시스템 밸리데이션(Support system validation)

 

1) 공정 밸리데이션(PV)

어떤 공정이 미리 설정한 규격과 품질특성(예를 들면, 역가, 순도, 안정성, 안전성 등)에 적합한 제품을 일관되게 생산할 수 있다는 것을 확실하게 보증할 수 있고 그 결과를 문서화하는 것<FDA>

 

조제공정, 충전공정, 멸균공정, 포장공정과 같은 공정에 대한 검증을 실시하여 공정의 일관성을 증명하는 것을 공정밸리데이션(PV)라 할 수 있다.

조제공정 : 함량균일성, 교반속도/교반시간, pH

충전공정 : 충전량, 

멸균공정 : 멸균성, 

포장공정 : 박스삽입상태, 중량확인

 

2) 시험법 밸리데이션(AMV)

시험법 validation의 주된 목적은 약전에 수재된 방법이든 아니든 선정된 시험법이 재현성이 있고 의도한 목적에 부합되는 신뢰성이 있는 결과를 얻는다는 것을 보증하는 데 있다. 이를 위해서 그 방법을 실시하는 조건과 의도하는 목적이 적정한 조건 하에서 정해져야 한다.

 

(1) 정확성(accuracy) : 그 방법으로 얻어진 시험결과(실측치)와 진실의 수치(참값)와 일치하는

                                    정도를 나타내는 것

(2) 정밀성(precision) : 균일한 재료로부터 다수의 검체를 시험했을 때 시험결과 간에 일치(재현성)하는

                                    정도를 나타내는 것으로 표준편차 또는 상대적 표준편차(변동계수)로 나타냄

(3) 특이성(specificity) : 불순물, 분해물, 배합성분 등의 존재 하에서 이 성분들의 영향을 받지 않고

                                     분석 대상물을 정확하고 특이적으로 측정할 수 있는 능력을 말한다.

(4) 완건성(robustness) : 분석조건의 약간의 변화(반응액의 pH, 시약의 양 등의 차)에 의해서 영향을

                                       받는 정도를 말하며 그 분석법에 대한 신뢰성의 지표가 된다.

(5) 직선성(linearity) : 검체 중에 함유되어있는 분석대상물의 양 또는 농도에 대하여 직선적인 비례관계를

                                  나타내는 능력을 말한다.

(6) 검출한계(limit of detection) : 시료에 포함되는 분석대상물의 검출이 가능한 최소량 또는 최저농도를

                                                   말하며 검출한계에서는 정량을 할 수 없는 경우도 있다.

(7) 정량한계(limit of quantitation) : 검체 중에 포함되어있는 분석대상물의 정량이 가능한 최소량 또는

                                                       최저농도를 말한다.

 

3) 컴퓨터시스템 밸리데이션(CSV)

컴퓨터 validation은 ①프로그램 논리(프로그램 수정을 포함)에 의한 것과 ②보안관리에 관한 문제점을 방지하는 대책이 취해졌는지를 확인하는 것을 말한다. 컴퓨터시스템 validation은 Program documentation을 해서 input에 대응하는 output이 정확히 이루어지는지를 확인할 필요가 있다. 결과는 문서로 작성하여 보관해야 한다.

 

4) 세척 밸리데이션(CV)

공용설비에서의 교차오염을 방지하기 위해서 작업 전후의 세척이 철저하게 이루어져야 한다. 미량의 교차오염은 제조 후의 시험에서 검출되지 않은 경우가 많으므로 제품마다 세척 validation을 실시해서 세척방법을 확립해야 한다.

 

세척 validation을 위해서 ①대상으로 하는 물질 ② 한도 ③검체 채취 및 측정방법 ④세척을 위한 설비에 대해서 확실하게 할 필요가 있다.

 

잔존물질의 허용한도 설정은  batch size의 크기, 1일 투여량, 독성 및 설비의 크기 등을 고려해야 하며,  일례를 들면 다음과 같다.

 

(1) 다음 작업할 의약품의 1일 최대투여량의 0.1% 이하일 것.

(2) 다른 의약품에 그 잔유물이 10ppm 이상 혼합되지 않을 것.

(3) 세척 후 육안으로 판정해서 잔유물이 없는 것을 확인할 것.

 

PDA Technical Report No. 29 「Points to Consider for Cleaning Validation」에서 제시하는

세척 validation 시험법

 

① 직접표면 분석법 ② 적정법 ③ 전도도④ 효소법 ⑤ 광현미경검사 ⑥ 중량분석 ⑦ pH ⑧ TLC

⑨ HPLC ⑩ TOC (total organic carbon) ⑪ UV spectrophotometry ⑫ FT-IR (fourier transform IR)

⑬ CZE (capillaryzone electrophoresis) ⑭ ELISA (enzyme-linked immunosorbent)

⑮ AA/IC(atomic absorption/ion chromatography)

 

5) 제조지원시스템 밸리데이션(Support system validation)

제조지원시스템에는 제조용수 시스템, 공조 시스템, 청정환경 등이 포함된다.

Water system의 validation을 실시하는 방법은

 

① 원수로부터 적합한 제조용수를 얻기 위한 시스템을 결정하고

② 기기, 공정관리, 모니터링을 위한 기술을 선정하고

③ 적격성평가를 실시하여 결과를 확인하고 문서화한다.

 

공조시스템(HVAC-Heating, Ventilation, Air Control)의 밸리데이션을 실시하는 방법은

 

① 의약품의 특성, 제형, 규격, 제조방법 및 설비가 결정되면

② 공정에 공급하는 청정도 및 관리방법을 결정하고

③ 전체의 공조 시스템이 결정되고 validation 계획이 수립되며 규격에 맞는 청정도의 확립과 공조설비의

    적격성평가를 실시한다.