안정성시험(Stability Test)

* 안정성 시험이란 : “안정성시험”이라 함은 의약품등의 저장방법 및 사용기간등을 설정하기 위하여, 경시변화에 따른 품질의 안정성을 평가하는 시험을 말한다.<의약품 등의 안정성시험기준(식품의약품안전처 고시 제2019-132호)>

 

위의 식약처 고시에서 공식적으로 말하고 있듯이 안정성시험이란 의약품의 사용기간 동안의 품질의 안정성을 시험하여 사용기간 동안 의약품의 안정성을 검증하는 시험이다. 

 

안정성 시험에는 장기안정성시험, 가속안정성시험, 가혹안정성시험으로 종류를 나눌 수 있다. 

일반적으로는 장기안정성시험을 주로 실시하고, 가속/가혹 안정성시험은 특별한 변경이나 특이사항에 따른 의약품의 안정성을 확인하기 위해 실시한다. 

 

■ 장기 안정성시험 : 의약품등의 저장조건 하에서 사용기간(유효기간)을 설정하기 위하여 장기간에 걸쳐 의약품의

                           물리화학 및 생물학적 안정성을 확인하는 시험

 

1. 로트의 선정

 1) 시판할 제품과 동일한 처방, 제형 및 포장용기를 사용

   - 3로트 이상에 대하여 시험하는 것을 원칙

2. 보존조건 : 사용온도에 따라 다음의 조건에서 실험해야 하지만, 별도의 저장온도가 설정된 경우그 설정온도로 실시

   - 실온보관의약품: 25±2℃/상대습도 60±5% 또는 30±2℃/상대습도 65±5% 

                          다만, 반투과용기의 경우 25±2℃/상대습도 40±5% 또는 30±2℃/상대습도 35±5%

  * 반투과용기 : 대용량 수액 (LVPs)용의 플라스틱백 또는 반고형 저밀도 폴리에틸렌백 (LDPE), 저밀도 폴리에틸렌 앰플, 병 또는 바이알 등

   - 냉장보관의약품 : 5±3℃

   - 냉동보관의약품 : -20±5℃

3. 시험기간 : 신약은 최소 12 개월, 자료제출의약품은 최소 6개월 이상 시험

4. 측정시기 : 시험개시 때와 첫 1년간은 3개월마다, 그 후 2년까지는 6개월마다, 2년 이후부터는 1년에 1회 시험

  예) 시험기간 24개월인경우 : Initial - 3 Month - 6 Month - 12 Month - 18 Month- 24 Month

5. 시험항목 : 기준 및 시험방법에 설정한 전 항목을 원칙으로 하지만, 시험항목을 생략할 경우에는 그 사유를 명확히

                 기재하여야 함.

 

 

■ 가속 안정성시험 : 장기보존시험의 저장조건을 벗어난 단기간의 가속조건이 의약품등의 안정성에 미치는 영향을

                           평가하기 위한 시험

1. 로트의 선정 : 장기보존시험 기준을 따름

2. 보존조건

  1) 실온보관의약품 : 40±2℃/상대습도 75±5% 또는 온도에 따른 적절한 상대습도를 고려하여 장기보존시험

                            저장온도 보다 15 ℃ 이상 높은 온도로 하지만, 반투과용기의 경우 40±2℃/상대습도 25%이하.

  2) 냉장보관의약품 : 25±2℃/상대습도 60±5%

  3) 냉동보관의약품 : 개개의 품목에 따라 별도로 기준을 정함.

3. 시험기간 : 6개월 이상 시험

4. 측정시기 : 시험개시 때를 포함하여 최소 3번의 시험이 수행되어야 하며, 약물의 개발단계 도중 가속시험에서

                 유의적인 변화가 관찰된 경우에는 최소 4번의 시험이 수행되어야 함.

 예) Initial - 3 Month - 6 Month

5. 시험항목 : 장기보존시험기준에 따름.

 

■가혹 안정성시험 : 가혹조건 하에서 의약품등의 분해과정 및 분해산물 등을 확인하기 위한 시험

1. 시험조건 : 광선, 온도, 습도의 3조건을 검체의 특성을 고려하여 설정함. 

                 다만, 검체가 원료인 경우에는 수용액 상태에서의 시험조건 (광선, 온도, pH)을 포함하여 시험.

2. 시험항목 : 품질관리상 중요한 항목 및 분해산물 생성유무를 확인 및 정량하여야 하며, 중요한 분해산물은 그 양과

                 그에 대한 물리화학적 성질, 독성 및 약리시험자료 중 적절한 평가 결과를 제출해야 함.

3. 로트의 선정, 시험기간 등은 검체의 특성 및 시험조건에 따라 적절히 정함.

 

■ 중간조건시험 : 실온보관의약품의 경우 가속시험에서 유의성 있는 변화가 있을 때 중간조건시험을 실시함.

                        다만 30±2℃/상대습도 65±5%에서 장기보존시험을 실시한 경우

                        (반투과용기는 30±2℃/상대습도 35±5%) 장기보존시험이 중간조건시험을 대신할 수 있다.

1. 로트의 선정 : 장기보존시험 기준을 따름

2. 보존조건 : 30±2℃/상대습도 65±5%로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 30±2℃/상대습도65±5%

3. 시험기간 : 중간조건시험결과로 사용기간등을 정하기 위하여 12개월 이상의 중간조건시험자료가 있어야 함

4. 측정시기 : 시험개시 때 및 종료시점을 포함하여 최소 4번의 시험이 수행되어야 함.

 

■ 가속시험 및 중간조건시험에서의 유의성 있는 변화는 다음과 같다.

1. 원료 : 규격에 적합하지 않는 경우

2. 제제

 - 초기값보다 5% 이상의 함량변화가 있는 경우

 - 분해생성물이 기준값을 초과한 경우

 - 제형에 따라 pH 또는 용출시험결과가 기준에 적합하지 않은 경우

 - 성상, 물리적 성질, 기능적 시험(예 : 색, 상분리, 재현탁정도, 케이킹, 경도)에서 기준에 적합하지 않은 경우

 - 신약은 식약처고시 신약의 안정성시험기준, 신약의 새로운 제형 의약품의 안정성시험, 신약의 광안정성시험에

    따라 시험.

 

■ 사용기간 설정기준

1. 일반적으로 사용기간등은 실제 수행한 장기보존시험기간 이내로 정함

2. 장기보존시험과 가속시험 결과로 사용기간을 정할 수 있지만, 생물학적제제등은 제외함

3. 브래케팅디자인에 의해 사용기간등을 정할 때, 주성분의 최고 분량(또는 최고 용기 충전량)을 함유한 제제와 최저

   분량(또는 최저 용기 충전량)을 함유한 제제의 시험결과에 차이가 있을 때는 안정성이 낮은 제제의 시험결과에 따라

   사용기간등을 정함.

4. 신약에 해당하는 경우에는 신약의 안정성시험 자료평가에 따름

 

■ 브래케팅디자인 (Bracketing Design)

 1. 주성분 분량이 다른 세 가지 이상의 제제에서 주성분과 첨가제의 원료약품의 분량이 비율적으로 유사한 경우 또는 

    단위 중량(용량) 중 주성분과 첨가제의 농도가 동일하나 용기 충전량 만 다른 세 가지 이상의 제제에 적용하는 

    방법으로, 주성분의 최고 분량 또는 최고 용기 충전량을 함유한 제제와 최저분량 또는 최저 용기 충전량을 함유한 

    제제의 시험자료로 중간 분량 또는 중간 용기 충전량을 함유한 제제의 사용기간등을 정할 수 있음.

2. 최고 분량 (또는 용기 충전량) 함유제제와 최저 분량 (또는 용기 충전량) 함유제제는 모든 시점의 시험결과가 

   있어야 함.

3. 브래케팅디자인의 예

주성분의 분량		50 mg			75 mg			100 mg
로트		1	2	3	1	2	3	1	2	3
용기 충전량	15 mL	T*	T	T				T	T	T
	100 mL
	500 mL	T	T	T				T	T	T

   * T : 시험로트

 

  1) 주성분 분량이 50/75/100 mg인 경우 50 mg과 100 mg 제제의 시험자료로 75 mg 제제의 사용기간등을 신청 가능

  2) 용기 충전량이 15 mL, 100 mL, 500 mL인 경우 15 mL와 500 mL 용기 충전량 제제의 시험자료로 100 mL 용기 

     충전량 제제의 사용기간등을 신청 가능

  3) 1) 및 2)의 조건에 동시에 해당하는 제제에 대하여 표에 의한 시험으로 75 mg 제제와 100 mL 용기 충전량 

     제제의 사용기간등을 신청 가능