공정밸리데이션(Process Validation) Life Cycle

Process Validation

▶ 발전된 과학과 혁신적 기술 등을 21세기 CGMP에 부합시킴
● 1987년 경험을 바탕으로 Guidance를 최신화. 
    제품을 판매하는 동안 디자인요소와 공정 관리를 유지하는 것을 강조
● PV가 지속적인 프로그램이라는 인식이 공유와 더불어

  제품 Lifecycle 동안 공정 밸리데이션 활동이 부합되게 이루어져야 함을 강조

● 객관적인 측정과 통계적 기법 및 분석에 대한 역할을 강조
● 관련 지식, 감지 및 변동요인의 관리에 대한 강조

→ Lifecycle approach는 보다 이성적이고 과학적이며 품질 관리와  보증을 증대시키는 수단
▶ Lifecycle approach :    

● Validation은 완성이 없고 계속 진행형
● 상업 생산 동안 더 많은 지식이 발견
● Risk management와 연결

1. CGMP의 PV 관련 주요 요구사항

211.42,  211.63, 211.68, 211.84
211.100(a), 211.110(a),  211.110(b), 211.160(b)
211.165(a), 211.165(d), 211.180(e)

211.100(a)
● 의약품의 확인, 함량, 품질 및 순도를 보증할 수 있도록 디자인 된 
  생산 및 공정관리 절차가 필요  - 제조업자는 의약품이 이러한 특성을 만족할 수 있는 활동 및 관리를
   포함한 공정 디자인을 해야 함.

211.110(a)
● 공정물질과 의약품을 Sampling하고 시험하는 관리 절차가 필요.
● 공정물질과 의약품의 특성에 편차를 유발할 수 있는 제조 공정은 밸리데이션 되어야 함.
● 양호하게 디자인된 공정일지라도 최종 제품 품질을 보증하기 위한 공정 관리가 포함되어야 함.

211.42,  211.63, 211.68, 211.84
211.100(a), 211.110(a),  211.110(b), 211.160(b)
211.165(a), 211.165(d), 211.180(e)
211.110(b) <공정관리 기준 설정>
●  공정관리 기준은 가급적 과거 허용 가능한 공정 평균과 공정 편차
    평가를 통해 설정하는 것이 바람직하며, 
    가능한 적절한 통계적 방법을 이용하여 결정해야 함
●  공정 수행 능력과 batch 간 편차를 분석하는 것이 중요.


211.42,  211.63, 211.68, 211.84
211.100(a), 211.110(a),  211.110(b), 211.160(b)
211.165(a), 211.165(d), 211.180(e)
211.160(b)(3);  <Sampling 관련 규정>
●  분석하고자 하는 Batch를 대표할 수 있어야 함
211.165(d);
●  승인과 출하를 위해 허가기준과 통계적 품질관리 기준에 적합해야 함.
211.165(a);
●  Batch는 미리 설정된 기준을 만족해야 함.

211.42,  211.63, 211.68, 211.84
211.100(a), 211.110(a),  211.110(b), 211.160(b)
211.165(a), 211.165(d), 211.180(e)
211.84  

●  각 lot의 선적에 대한 대표적 sample을 취하고 시험 혹은 검사  
●  Sample된 용기의 수, 각 용기에서 취해지는 물질의 양은 편차, 신뢰 수준, 요구되는 정확도와 같은

    통계기준 등과 과거 공급업체의 품질 실적 등에 따라 결정.

211.42,  211.63, 211.68, 211.84

211.100(a), 211.110(a),  211.110(b), 211.160(b)
211.165(a), 211.165(d), 211.180(e)
211.180(e)
● 제품 품질과 제조경험에 대한 정보 및 자료는 정기적으로 검토하여
   기준 및 제조/관리를 변경할 필요가 있는지 평가해야 함
● 제품 품질과 공정 실적에 대한 지속적인 피드백 및 공정유지를 위한 필수 사항

2. PV의 구성 및 진행

▶ Process validation은 
  공정디자인 단계부터 상업생산 동안까지 자료 수집과 평가로 정의,
  공정이 일관성 있게 제품 품질을 유지 할 수 있는 능력이 있다는 과학적인 증거를 만드는 것임.
▶ 제품과 공정의 lifecycle동안에 발생하는 일련의 활동
    Stage1 – Process Design 
    이 단계에서 개발과 scale up 활동을 통해 얻은 지식을 근간으로 commercial process가 정의
   Stage2 – Process Qualification
   공정디자인을 평가하는데 공정이 재연성 있는 상업생산 능력이 있음을 결정하기 위함
   Stage3 – Continued Process Verification 
   일상적 생산 동안 공정이 관리 상태 내에 남아 있음을 지속적으로 보증

 Stage 1 : Process Design
▶ 제조 공정 및 연관된 편차를 이해하지 못하고 오직 품질에 초점을
   맞춘 노력은 적합한 품질 보증을 하지 못하게 할 것임.
▶ 제품회수, 고객불만 등 낮은 품질의 제품을 밸리데이션된 공정을 거쳤다고 하더라도
   공정이해의 부족과 적합한 공정관리가 부족하다는 것을 시사
▶ 간소화되고, 불완전하고, 깊이, 방법, 정성이 부족한   Process Design은 위험한 활동
▶ 공정 지식 확보와 이해

 ● Process Design은 상업생산 시 계획된 
    제조지시 및 기록서에 반영되어야 할 공정을 정의하는 활동.
 ● 초기 디자인시험은 GMP 준수하는 것보다 과학적 원리와 방법에 근거하여 문서화에 중점.
 ● 개발 단계의 제형, 품질 특성 및 제조 방식 결정에서 얻은 정보를 공정 디자인에 적용
   (장비, 분석법, 작업자, 원자재, 환경 등 고려해야 하나, 상업생산을 모두 모방할 수 없으므로

    lab, pilot 범위에서는 편차를 평가할 정도만)
▶ 공정 지식 확보와 이해
  ● DOE를 이용하여 공정이해
     input (component characteristics 등)에 대한
     output (in process material or the final product)의 다차원 상호작용 등 관계를 규명
  ● Risk분석 기법을 적용하여 Doe 시험을 최소화
  ● 가상 실험을 통해 상업생산 시 문제 예측 가능, 디자인 모델과 상업생산차이 이해 필요.
  ● 공정 이해 위한 활동과 연구를 문서화, 공정을 정립한 근거 문서화하여 이후 단계에서 활용
     (주요 공정 변수는 stage 2, stage 3 혹은 변경 필요 시 활용) 

▶ 디자인 및 개발 절차
  ● Quality Target Product Profile (QTPP):
     제품 및 공정 개발 초기에 정의.
     의약품의 안전성, 유효성을 감안하여 원하는 품질 보장을 달성해야 할 의약품의 예측적 품질특성 요약.
     ex) 포함되어야 할 요소:효능, 체형, 투어경로, 함량, 용기 및 마개 등
  ● Critical Quality Attribute(CQA):
     원하는 제품 품질을 보장하기 위하여 적절한 한도, 범위, 또는 분포 이내에 있어야 하는,

     물리적, 화학적, 생물학적, 또는 미생물학적 특징이나 특성
     QTPP로부터 유래되며 CQA의 과학적인 근거가 설명되어야 함.

     일반적으로 주성분, 부형제, 중간체(공정 물질)및 제품과 연관됨
  ● Formulation과 공정 개발
     - 공정이해 활동이 이 단계에서 주로 실행
     - Risk assessment 기법(ICH Q9) 이용하여 CQA에 영향 미치는 특정 물질, 공정 parameter확인
     - 과거의 지식과 초기 시험자료를 바탕으로 위험 수준에 따라 parameter 등급을 매김 

  ● Formulation과 공정 개발 : 주요 고려 사항
    

     <주성분 (API)>
     - 공정과 제품에 잠재적으로 관련 있는 주성분 특성이 논의되어야 함
     예) particle size, shape, ploymorphism(다향성), flowability,
         compressability, 다른 부형제들과 compatability 등 
     - 과거의 지식과 과학적 근거를 바탕으로 제품CQA에 대한 API 잠재적 위험을 개선
     - 각 API 특성에 대한 위험 평가의 결과가 논의 되어야 함
     - 위험 등급이 높으면 영향을 확인하기 위한 추가 평가 실시
     - 영향이 확인되면 API 특성을 관리할 수 있는 전략을 수립
    

     <Formulation development>
     - 선정된 부형제의 등급 및 level도 CQA 혹은 제조에 영향을 미침
     - 부형제 기능성, 부형제와 API/부형제와 다른 부형제의 compatability 설정
     - QbD 방식으로 Formulation component들이 CQA에 미치는 영향 이해
       -> 부형제의 선택과 품질 특성 정당화 도움
     - 초기 formulation development단계에서 구체적 제조공정 설정이 어려움, 과거의 유사제품, 
       유사 formulation 그리고 pre formulation 지식이용
   

     <Process Development (공정 개발)
     - CPP (Critical process parameter)가 CQA에 영향
     - 위험 평가에 근거하여 통계적인 디자인 시험을 통해 연구
     - 초기 잠재적 critical parameter 목록은 많을 수 있으나 실험 통해 정제, 
       DoE를 사용 Critical parameter를 거르고 시험 횟수를 줄임
     - CPP가 정의되면 pilot scale을 통해 보다 세밀한 DoE 진행하여 공정을 이해하고 control strategy 설정
     - LAB scale이나 pilot scale에서 제품, 공정이해가 완결되면 실제 제조에서 commercial scale로 옮겨지는데
       현실적으로 일부만 commercial scale에서 연구 가능
     - Full scale의 capability 보증 위한 부분 scale의 공정을 확인 가능, 이후 적합한 lot의 밸리데이션을 실시하여 
       QbD 개발과scale up을 확인

    < Design space>
     - 품질보증 제공을 증명한 투입 변수(물징 특성)과 공정 parameter
       와의 다차원의 조합과 상호 작용.”
     - Design space 내의 업무는 변경으로 간주하지 않음
     - Design space를 벗어나면 regulatory 평가와 승인 필요
     - DoE 등 통계적 실험방법으로 결정
     - CQA에 영향이 있는 CPP 혹은 물질 특성에만 적용( 단위공정, 몇 개 공정, 전체공정)
     - CPP와 Design space를 설정하기 위한 DoE변수 (범위 포함) 선정 이유와 시험형태, 분석법의 적합성,
       결과와 결과에 대한 통계적 분석에 대한 근거 필요

  <공정 관리를 위한 전략 설정>

   - Formulation과 공정 편차를 확인하는 것이 PV의 핵심   
   - 각 단위 공정 편차를 확인(완료, 장비, 공정, 측정시스템, 직원 및 환경)   
   - 타당한 공정 입력(input)을 연구하여 실제 생산에서 관리 전략 입증   
   - 공정이 견고하지 못할 경우 공정디자인 및 관리 전략을 재 검토   
    - PAT(Process Analytical Technology)등을 이용 실시간 측정/output 품질 관리 추천



Stage 2 : Process Qualification
▶ 이 단계에는 공정 디자인이 재현성있는 상업생산을 가능하게 하는지 평가.
    이 단계에서 제조된 batch는 Qualification이 적합하면 출하 가능
▶ 두 가지 측면
    Design of facilities and qualification of equipment and utilities
    Process Performance qualification (PPQ)
▶ Facilities, Equipment and Utilities
    시설 디자인과 장비와 유틸리티가 사용 목적에 부합하고 적절히 수행된 것을 보증하기 위한 활동
    (적절한 PPQ를 진행하기 위한 전제)
    유틸리티 및 장비가 디자인 규격에 적합하게 만들어지고 설치되었는지 입증

     (적합한 재질, 기능, 용량에 맞도록 제작, 적절한 연결 및 교정 등)
    유틸리티 및 장비가 모든 예상 운전 범위에서 공정요구사항에 부합하여 운전되는지 검증
▶ PPQ – Process performance Qualification
    ● 시설, 유틸리티 및 장비를 포함하여 교육된 작업자와 상업생산 공정은 관리 절차 및 Component를 

      접목한 절차로, PPQ의 성공은 공정디자인을 확인하고, 상업생산을 수행할 수 있는 공정임을 나타냄.    
    ● 관련자료(designed experiments; laboratory, pilot, and commercial batches)를 사용하여 PPQ를 위한
      제조조건을 설정    
    ● 생산규모 영향 고려하여, 공정디자인 자료가 확실하면 상업생산 규모로 전 가동 범위를 확인할 필요없음.
      객관적으로 통계자료 필요.    
    ● 대부분 PPQ시 일상적 상업생산보다 많은 Sampling과 추가시험 등을 시행.
▶ 적합한PPQ Batch 수
    ● 공정 재현성을 증명하고 공정 편차와 경향을 파악하고 평가에 필요한 자료를 충분히 확보할 수 있는 정도    
    ● 일반적으로 3회 연속 batch생산    
    ● 3 batch 및 5 batch 생산 기준의 예
      3 batch - 주성분 10%을 넘는 비무균 혹은 무균 제품, 수성/액제 base의 액제, 주사제
      5 batch - 주성분 1-10%의 비무균 혹은 무균 제품,  화학적 합성단계(밸리데이션 된 반응 및 공정을 이용)
    ● process qualification동안 확인된 주요 편차를 평가할 수 있을 정도
      자료를 수집할 때까지 설정된 수준에서  공정 parameter와 품질 항목에 대한 지속적 모니터링 및 sampling
    ● 특정 공정 및 제품에 대한 일상적 모니터링 및 sampling 주기 및 수준이 기본.
    ● 그 후 통계적으로 적절하고 대표적인 모니터링으로 조정.
    ● 공정 편차는 주기적으로 평가되고 그에 따라 모니터링은 조정.

Stage 3 : continued process verification

▶ 상업생산 동안 공정이 지속적으로 stat of control(validation된 상태)로 유지되는 것을 보증하는 단계
▶ CGMP 요구사항:
    공정 수행에 대한 정보 및 자료의 수집과 평가를 통해 바람직하지 못한 공정 편차를 확인
    공정수행의 평가를 통해 문제를 발견하고 공정이 관리범위 내에 있을 수 있도록 

    문제를 개선,예측,방지 할 수 있는 시정조치가 필요한지 결정

 

▶공정 편차
 ● 공정 변화를 검출하기 위해 일상적 편차가 이해되고 측정되어야 함.
   상업생산 시 나타날 수 있는 편차 범위는 공정 디자인 단계에서는 충분히 인식
   할 수 없는 경우가 많음. (예를 들어, 부형제)
● 상업적 공정을 대표할 수 있는 실험실 혹은 파일럿 규모의 모델은 편차 평가에
   사용 될 수 있지만, 예상한 결과를 확인할 수 있도록 상업 생산 경험으로부터
   자료 를 획득하는 것이 필요

▶ 경향분석과 모니터링의 목적
  ● 예를 들어, 특정한 항목에 대한 장비 간 편차, 장비 내 편차, Batch 간 편차를 결정.
     제품과 공정 별로 적절한 방법을 택하여 다른 기법을 사용할 필요성 있음.

▶ 통계적 기법을 적용할 수 있는 전문성 확보하여 제조 자료를 분석
  ● 자료수집 및 분석방법 절차 등을 계획하여 공정 안전성과 능력을 평가
  ● 품질조직은 이 정보를 검토하여 편차 확인 및 공정 개선에 사용

▶ 관리 전략 개선
  ●  중요한 편차를 평가하기 위해 ppq단계 설정한 품질 특성 및 공정
  ●   parameter를 기준한 모니터링 계속->일상적 모니터링 기준 설정
    → 주기적으로 공정 편차 평가 ,모니터링 통계적으로 조정

 ● 편차는 다음을 통해 적시 평가:
    (고객불만, OOS, 일탈, 수율 변화, 제조기록, 원자재 기록, 부작용 보고 등)
   → 품질조직이 생산부서와 주기적으로 만나 자료평가, 경향분석, 공정편차 이해, 시정조치 follow up

▶ 시설,유틸리티 및 장비의 유지보수 역시 공정이 관리 상태에 있게 하는 중요한 요소
  ● Qualification이 된 후 일상모니터링, 유지보수,교정 계획에 따라  유지 필요.
  ● 시설 및 장비 qualification자료는 주기적 평가하여 re-qualification이 필요한지 확인 
      유지보수 및 calibration주기는 그에 따라 조정

▶ 211.180(e):
   제품 품질과 관련한 제품 및 공정 자료를 수집하고 분석하는 진행 프로그램 필요
  ● 수집된 자료는 관련 공정 경향, 도입 원자재, 공정 물질 및 완제품 품질을 포함.
  ● 자료는 통계적으로 경향이 파악되고 교육된 직원에 의해 평가
  ● 수집된 정보로 공정 진행 동안 품질 특성이 적절히 관리되고 있음을 검증함.

▶ 기준에 적합하다는 의미
  ● sampling 하여 실험을 통해 결론을 낸다는 것은 확률에 의존하는 것 
  ●  일회성 USP시험을 수행한 결과는 batch 내 모든 단위를 시험한 것으로 간주되어서 안 됨.

▶ 새로운 제품
     PPQ의 완료 직후 모니터링 계획 수립

▶ 과거 생산 제품
    과거 부터 생산을 계속해 오던 제품은 공정을 지속적으로 개선하기 위한 제조 경험 뿐 아니라
    초기 공정개발 및 검증에서 획득한 지식을 이용하여  stage 3(continued process verification)부터 실시

    <Flow> 
    CPV(CPP/CQA)대상 선정 → 과거자료를 근거 공정 초기 평가 →   모니터링 /Sampling plan 수립