무균제조 공정에서 고려할 사항

무균제조 공정에서 시 고려할 점

I. 물리적인 환경

■ 충전라인 또는 기타 무균처리 구역에 대하여 풍속측정을 수행해야 하는 위치는?
▶의미 있고 재현 가능한 결과를 얻을 수 있는 위치에서 풍속측정을 수행해야 한다.
    일반적으로 필터면 에서 6인치 거리로 한다.
→ 단 방향 기류영역 에서 풍속을 측정하는 중요한 이유는 외부공기 오염으로부터 물질을 보호하기 위해 적절한 공기흐름을 보증하는 것이다. 정확한 측정 및 풍속감지시시간 경과에 따른 변화감지는 필터 면에서 6인치 떨어진 곳에서 평가된다. 무균프로세스의 적절한 보호에 대한 증거로 데이터는 연기연구(기류패턴연구) 데이터로 보완해야 한다. 최적의 풍속은 충전라인, 실내설계 및 공기처리시스템의 설계에 따라 달라진다. 이는 풍속 및 기류패턴 연구를 통해 확인할 수 있다. 일단 결정된 후에는 속도가 지정된 매개변수 이내로 유지되도록 하는 것이 중요하다. 정기적인 풍속측정은 일관성을 보장하기 위해 초기 공기흐름 연구 중에 결정된 동일한 위치에서 수행되어야 한다.

■ 필터표면에서 6인치 이내로 측정할 경우 90 ft/min(0.457m/s) +/-20%의 풍속이 필요한가?
▶ 풍속은 노출된 제품, 제품접촉포장을 보호하기에 충분해야 한다. 특히 작업위치나 높이에서 구성요소 및 제품접촉 표면이 잠재적인 환경오염을 형성할 수 있다. 이를 위해 입증 및 지정된 모든 공기흐름속도가 허용된다.
→ 최적의 풍속은 충전 및 포장라인을 포함한 HVAC 시스템과 생산설비의 구성에 크게 좌우된다. 제품 접촉표면은 특히 작업위치/높이에서 공기 중 오염을 형성하므로 속도는 노출된 제품, 제품접촉 포장 구성품을 보호하는 공기흐름패턴이 발생하는 위치에서 최적화 되어야 한다. 일단 설정되면, 지속적인 속도측정은 정의된 한계 내에서 일정해야 한다.


■ 풍속 측정은 언제 실시해야 하는가?
▶운전 그리고 성능 적격성 평가 중에 풍속측정을 수행해야 한다. 정기적인 모니터링 빈도는 적어도 일년에 한번은 실시하여야 한다. 중요구역의 HEPA Filter는 반기 별로 테스트 해야 한다. 청정실 품질의 다른 측정치가 상당한 편차를 나타내는 경우 더 빈번한 측정이 적절 할 수 있다. 기류패턴 연구는 검증된 허용기준 (즉 공기처리시스템, 무균처리장비, HEPA filter)을 벗어나 속도 측정에 영향을 미칠 수 있는 변경이 이루어질 때 반복해야 한다. 
→ 풍속은 노출된 제품, 제품 접촉포장 구성품 및 제품 접촉표면을 보호하기 위해 적절한 공기흐름을 보장하기 위해 측정된다. 또한 HVAC 시스템에 유의미한 변화가 없었는지 확인하기 위해 측정한다. 공기흐름기준은 적격성 평가 중에 설정된다.

■ 기류 패턴 연구를 얼마나 자주 수행해야 하는가?
▶ 기류패턴 연구는 운전 및 성능 적격성 평가 연구 중에 수행해야 한다. 기류패턴 연구는 공기처리시스템, 무균처리장비, HEPA Filter에 영향을 미칠 수 있는 중요한 변화가 있을 때 반복해야 한다. 일상적인 모니터링 빈도는 운영경험에 기초하고 해당절차에 참조해야 한다.
→ 기류패턴은 노출된 제품, 제품접촉 포장 구성품 및 제품접촉 표면에 대한 적절한 보호를 나타내는 연구다. 기류패턴은 적격성 평가 연구 중에 설정되며 조건이 변경되지 않았는지 확인하기 위해 변화에 대응하여 평가된다.

■ 기류패턴 연구를 비디오로 기록해야 하는가?
▶ 기류패턴은 비디오로 기록되어야 한다. 무균처리 중 운전자 개입과 장비작동의 영향은 기류패턴 연구(예: 동적대정적)중에 조사해야 한다. 비디오 녹화에 날짜가 표시되어야 하고 그에 맞게 보유,  유지 되어야 한다.
→ 기류패턴은 노출된 제품, 제품접촉 포장구성요소 및 제품접촉 표면에 대한 적절한 보호를 나타내기 위해 연구된다. 검증 및 유효성 검사 연구중에 검증된 조건이 변경되지 않았는지 확인하기 위해 기류패턴을 설정한다.
패턴은 변화를 감지할 수 있도록 문서화 되어야 한다. 영상 녹화는 적절한 정의로 기류패턴을 보여줘야 한다. 가급적 연기의 발생원은 해당부위의 오염을 최소화 해야 한다.

■ 청정도가 다른 구역간에 0.012kPa의 차압이 유지 되어야 하는가?
▶ 일반적으로 7~12Pa 사이의 압력차이가 효과적이다. 선택한 값을 지원하는 데이터를 사용할 수 있는 경우 다른 압력차이를 사용할 수 있다. 일차적인 목표는 청정도 분류가 다른 구역들 사이에서 긍정적인 압력을 유지하는 것이다. 적절한 기류방향이 유지되는 한 도어를 열고 닫을 때 일시적인 변화가 허용된다.
→ 청정도가 다른 인접하고 연결된 영역 사이의 공기흐름을 제어하기 위해 차압은 필요하다. 실내공기 압력은 또한 환기횟수와 급기 풍속량에 영향을 미친다. 차압의 적정성을 확인하기 위해 데이터(예: 기류패턴 연구,물리적 측정)를 이용할 수 있어야 한다.

■ HEPA Filter의테스트주기는?
▶ HEPA Filter는 다른 주기의 필요성을 뒷받침하는 정보가 없는 한 최소한 일년에 한번은 누출 및 압력 강하를 시험해야 한다. Grade A환경의HEPA Filter는 반기 별로 시험해야 한다.
→ 적어도 일년에 한번은 HEPA Filter를 시험하는 것이 업계 관례로 확립되어 있다. 이 관행은 현장에서 HEPA Filter를 사용한 광범위한 경험을 바탕으로 한다.

■ HEPA Filter를 패치 할 수 있는가? 그렇다면 허용되는 최대 패치크기는 얼마인가?
▶ 필터 무결성이 복원되고 필터를 통과하는 기류볼륨속도가 크게 영향을 받지 않는 한 (즉, 실내 압력차, 기류패턴은 검증된대로 유지됨) HEPA Filter를 RTV실리콘 또는 기타 적절한 재료로 패치 할 수 있다. 다음과 같은 경우 HEPA Filter의 수리를 수행 할 수 있다. 수리 또는 수리크기는 필터면적의 3%이상을 차단하거나 제한하지 않는다.(프레임은 포함하지 않음)
구매자와 판매자가 동의한 경우 모든 수리의 수치는 3.8cm(1.5inch)를 초과하지 않아야 한다.
→ 패치가 적용된 HEPA Filter 설치된 시설이나 장비의 작동에 악영향을 미치지 않는다는 것을 보여주는 중요한 산업이력이 있다.

 

II. 환경모니터링


■ 무균 처리 영역에 권장되는 경고 및 조치 수준은?
▶ 각 제조업체는 환경 모니터링 경고 및 조치 수준과 이를 결정하는 데 사용되는 방법을 규정하는 공식 프로그램을 가지고 있어야 한다.
공개 된 조치 수준이 존재하는데 회사가 EM 프로그램을 설계 할 때 이것을 고려해야 한다. 제공된 표에는 명시된 기관에서 제공 한 지침이 포함되어 있다. 이것들은 어떤 경우에는 "시작 지점" 또는 "목표 지점" 또는 다른 구역에서 충족해야 하는 규정이다. 지침이 제공되지 않는 경우 조치 수준은 아래의 경고 수준 설정에 대해 논의 된 대로 과거 데이터를 기반으로 해야 한다.
경고 수준은 과거(기록) 데이터를 기반으로 해야 한다. 새로운 시설, 생산 라인 또는 과거의 데이터를 사용할 수 없는 기타 무균 처리 영역의 경우 시설 또는 다른 시설의 유사한 무균 처리 영역을 기반으로 경보 수준을 설정할 수 있다.
또는 검증 연구(수행) 중에 생성 된 환경모니터링 데이터를 사용한다. 이러한 경우 새 구역에 적용할 수 있는 환경 모니터링 데이터가 생성되며 경고 수준을 재설정하는 데 사용해야 한다. 그 후 주기적으로 데이터를 검토해야 하며, 필요한 경우 과거 데이터를 기반으로 경고 수준을 조정할 수 있다 (예: 더 엄격하거나 느슨하게 조정). 기준을 공정 능력에 근접하는 수준으로 강화할 때는 주의해야 한다. 
→  ISO 13048-1은“ 경고 및 조치 수준은 무균 공정 검증 과정에서 얻은 결과에서 파생되고 일관성이 있어야 한다. 일상적인 모니터링의 기록 데이터를 참고하여 경고 및 조치 수준을 설정할 수도 있다.”

■  환경모니터링 경고 및 조치수준을 설정할 때 규격을 고려하였는가?
▶ 환경모니터링 경고 및 조치수준을 설정할 때 규격을 고려하지 않는다.
→ 경고 및 조치수준은 공정을 감시하고 관리하는데 사용된다. 규격은 공식 약전 또는 신청서에 의해 충족(만족) 되어야 하며, 제품 품질의 직접 측정하는 것과 관련이 있다. 경고 또는 조치수준을 초과하여도“기준초과” 결과가 되지 않는다.
환경모니터링 경고 및 조치 수준은 검증된 무균공정 환경에서 잠재적으로 불리한 (안좋은) 변화 또는 경향을 확인하는 목적으로 설정된다. 이러한 수준은 과거의 데이터에서 만들어지며, 보수적으로 설정된다. 이와 같이 경고 및 조치수준을 초과하는 경우도 있다. 이는 제품 품질에 부정적(악영향)을 미치기 전에 시정조치를 할 수 있는“사전경고” 메커니즘을 제공한다. 환경모니터링 수준(경고/조치) 이탈(초과)과 제품오염 사이의 인과관계에 대한 영향을 미치는지 알 수 없기 때문에 환경모니터링 경고 및 조치수준을 제품규격의 연장선으로 고려하는 것은 적절하지 않다. 이는 오염되지 않은(적합한) 공정 시뮬레이션중에 환경모니터링 결과가 조치수준을 초과될 수도 있으며, 반대로 공정시뮬레이션 실패가(부적합) 발생하였으나, 해당 환경모니터링에서 오염이 검출되지 않는 경우도 있다.

■ A 등급 환경에서 지속적(무중단) 실행 가능한 환경 모니터링이 필요합니까?
▶ A 등급 환경에서는 지속적인 환경 모니터링이 필요하지 않다.
→  지속적으로 실행 가능한 공기 모니터링을 수행함으로써 제조업체는 무균 처리 영역의 가장 중요한 영역에 추가로 사람이 들어갈 수 있게끔 계획하고 있다.이 모니터링이 Active인지 Passive인지에 따라A 등급 환경 내의 공기 흐름 패턴이 방해 받을 수 있는 위험이 추가 될 수 있다.제조업체는 무균 환경에 사람이 추가로 들어가는 것의 이점과 이로 인해 방해 받을 수 있는 것들을 비교하여 평가 해야 한다. 지속적으로 나타나는 환경 모니터링 데이터의 추세는 지속적인 간헐적 샘플링의 근거를 뒷받침하는 데 사용된다.
각 제조업체는 각 프로세스 유형과 제품 오염에 대한 위험 지점을 검토해야 한다. 등급 A 환경 내에서는 다음과 같은 요인을 기반으로 오염 위험 수준을 고려해야 한다. 

개입 유형; 개입 횟수 및 빈도; "샘플링 행위"가 현장에서 미생물을 번식시켜 제품을 오염시킬 위험이 있다. 대답해야 할 질문은 "임의의 시간 또는 지정된 시간에 가져온 특정 샘플링 지점에서의 환경모니터링 데이터가 '최악의 경우'를 나타내거나 최악의 경우가 아니라면 제조공정이 이루어지는 시간에 실시한 환경모니터링 데이터와 '동등한 경우'이다. 대답이 '예'이고 근거를 문서화 할 수 있는 경우 간헐적 샘플이 허용된다. 공정이 여러 교대 조에 걸쳐 발생하는 경우 각 교대 조마다 샘플링을 실시해야 한다.

■  환경모니터링 일탈 시 어떻게 조사하고, 문서화 하는지?
▶ 각 제조업체는 환경모니터링 이상 발생 시 취해야 할 조치를 설명하고 있는 계획을 가지고 있어야 한다.
경고 수준을 초과하는 변동은 정상 작동에서 잠재적인 이동이 나타날 수 있습니다. 이것들은 어느 정도 조사되고 문서화되어야 하지만 반드시 시정 조치가 필요한 것은 아니다. 이전 결과에 대한 문서화된 검토를 통해 이상 경향이 발생했는지 확인하기 위해 현장을 확인해야 한다. 검토에 따라 추가 조사 또는 추가 샘플링이 필요할 수 있다.
경고 수준을 초과하는 환경모니터링 활동이 여러 번 있거나 조치 수준이 초과된 경우 더 광범위하고 시기 적절한 문서화된 조사를 수행해야 한다. 조치 수준 이상이 발생하면 적절한 경영진에게 즉시 통보해야 한다.
→ 환경모니터링의 경고 및 조치 수준은 전체 환경 모니터링 프로그램의 일부입니다.다른 품질 지표와 마찬가지로 제조 공정의 성능을 평가하는 경향이 있다.환경모니터링은 본질적으로 부정확한 절차이기에 Grade A의 경우 예상되는 성장 결과가 매우 적거나 없어 때때로 일탈 가능성을 피할 수 없다.핵심은 미생물시험자가 잠재적인 문제(조치 수준)상황에서 환경 “노이즈”(경고 수준)를 분류하는데 도움이 되는 시스템을 구현 하는 것이다.이러한 일탈에 대한 대응은 적시에 이루어 져야하며 적절한 수준의 프로세스 세부사항에 대한 조사가 이루어져야 한다.

■ 환경모니터링 샘플에서 과학적으로 적합한 미생물 동정전략은 무엇인가?
▶모든 환경모니터링은 Grade A 환경에서 분리된 미생물(세균, 진균)은 종수준으로 동정되어야 한다. (가능하면)
형태학적으로 대표되는 환경모니터링 Grade B지역에서 분리된 미생물(세균, 진균)을 종수준까지 동정해야 한다. (가능하면) 이는 경고 또는 조치수준을 위반(초과)하는 샘플로부터 얻은 미생물 정보가 경고 또는 조치수준 이하의 미생물과 정기적인 특성화(특징)와 관련이 있다.
형태학적으로 대표되는 환경모니터링 Grade C 및 D 환경에서 분리된 미생물을 특성화해야 한다. 이는 조치수준을 위반(초과)하는 샘플에서 얻은 미생물 유형의 검출 및 조치한계 이하에서 분리된 미생물의 유형과 정기적인 특성화(특징)와 관련이 있다. 공정시뮬레이션연구(행위)와 관련된 환경모니터링에서 분리된 미생물은 속 수준과 종 수준(가능하면)으로 동정 되어야 한다.
→  환경모니터링 미생물 동정 프로그램은 배치(제품) 출하측면에서 합리적으로 설계되고 적절하게 이해되어야 한다. 무균공정 지역은 고도로 제어되도록 설계되었지만 그 자체로는 무균환경이 아니다. 이와 같이, 존재 가능한 미립자의 검출이 예상된다. 환경모니터링의 기본목적은 모니터링 되는 환경이 지속적인 미립자 관리상태에 있는지 여부를 확인하는 것이다. 따라서 사전 정의된 경고/조치수준 내에 있는 샘플 수에서 얻은 미립자 검출은 확인할 필요가 없다.
환경모니터링에서의 동정은 조치수준을 위반(초과)된 경우 샘플에서 분리하는 것으로써 업계의 관행으로 잘 확립되어 있다. 공정 시뮬레이션 연구(행위)와 관련된 환경모니터링에서 분리된 동정은 공정시뮬레이션 연구(행위)의 목적, 즉 제조공정 및 관련 환경을 가능한, 최대한 미생물학적으로 특성화(특징) 한다.

 

■ 환경모니터링 배지의 성능시험에 과학적으로 적합한 프로그램은 무엇입니까?
▶ 배지성능시험을 관리하는 공식 프로그램이 있어야 한다. 이 프로그램에는 환경모니터링 뿐만 아니라 QC 수재(공정서)/출하에 사용되는 배지(시험에 사용되는 배지모두) 평가가 포함되어야 한다. 각 무균제조자(시험자)는 미리정의된 미생물을 사용하여 배지의 성능시험을 일관되게 평가해야 한다. 이 표준화된 목록에는 수재(공정서)된 미생물 및 또는 환경에서 분리된 미생물을 포함해야 하며, 제조환경에서 발생 할 수 있는 합리적인 범위의“대표” 미생물을 나타내야 한다. (예:그람 양성막대, 그람 양성구균, 사상 곰팡이 또는 효모, 그람 음성막대) 각 표준화된 목록에는 최소5개의 고유한 미생물 균주가 포함되는 것이 좋다.
→무균제조자(시험자)는 미생물 배지가 적절한 범위의 미생물과 일관되게 입증(검증)할 수 있음을 증명 할 수 있어야 한다.

■ 환경모니터링 샘플에 과학적으로 적합한 배양조건은 무엇인가?
▶중온 배양조건 (3~7일 동안 20~35℃ 범위 내에서 단일온도±2.5℃)은 상온 제조환경에서 미생물을 회수하기에 적합하다. (예: 20~25℃, 30~35℃)
→ 주어진 시간, 주어진 샘플링 현장에서 존재할 수 있는 모든 유형의 환경미생물을 신뢰성 있게 검출할 수 있는 보편적인 배양조건 설정은 없다. 환경분리 미생물을 검출하기 위해 정의된 배양조건 설정을 사용하는 목적은 제조환경 내에서 미생물변화 또는 이동이 발생하는지 여부를 확인하는 것 이다.
Note. 전 세계에 수재(공정서)된 자료에서도 여기에서 권장하는 배양범위를 지정한다.


III. 밸리데이션(공정 시뮬레이션)

■  공정 시뮬레이션 허용기준과 관련하여 현재 예상되는 사항은?
▶ 적절한 공정 시뮬레이션 시험 한계 및 허용기준을 설정하기 위해 다음과 같은 지침을 사용할 수 있다.
- 목표는 양성이 0 이다. 양성 단위는 실행 크기에 관계없이 잠재적인 무균성 보장문제를 나타낸다. 모든 양성은 확인되어야 하고,철저하고 문서화된 조사로 귀결되어야 한다.양성이 수용할 수 없는 형태를 나타내는 경우(예:특정한 종류의 간섭) 이를 수정해야 한다.
- 공정은 95%신뢰수준에서 공정 시뮬레이션 시험 오염률이 0.1% 미만이어야 한다. 단, 3000개 이상 충전할 때는 산술적 외삽법에 근거하며, 허용 가능한 양의 수를 설정하기로 결정할 때는 주의를 기울여야 한다.(Note: 시뮬레이션의 크기와 관계없이 소수의 양성 개수는 수정 조치 없이 품질 근거로 정당화하여 수용하기 어려울 수 있다.
- 3000개보다 작은 배치 크기의 경우 공정시뮬레이션 테스트는 배치 크기와 최소한 같아야 한다.작은 단위의 실행에서는 감도가 낮기 때문에 양성은 허용되지 않는다.
- 초기 적격성평가는 3개의 성공적인 공정 시뮬레이션 테스트가 필요하다. 초기 검증시, 1 run에서 2개가 오염되었거나, 2 runs에서 1개씩 오염된 경우,공정시뮬레이션 적격성 평가를 중단하고 초기 적격성평가를 재실시 한다.

 

참고 : PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology